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神奇的斑馬魚
2015-03-30 09:30 點(diǎn)擊: 次作者:南方都市報(bào)
對(duì)于現(xiàn)代生物學(xué)研究，斑馬魚是不可缺少的強(qiáng)大工具。科學(xué)家們已經(jīng)在這種淡水魚的幫助下發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種人類基因的功能。斑馬魚與人類共享70%的基因，它的身體幾乎完全透明，心臟可以自我修復(fù)：因此這種不起眼的小魚已經(jīng)成為科學(xué)家進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究的最有力盟友。
這是一場(chǎng)戲劇化的轉(zhuǎn)變。但為什么呢？這種原產(chǎn)亞洲淡水中的其貌不揚(yáng)的小魚到底有什么特別之處？更重要的是，它幫助揭示的是什么樣的醫(yī)學(xué)秘密？第一個(gè)問(wèn)題的答案并不復(fù)雜。斑馬魚之所以突然備受關(guān)注，是因?yàn)閷?duì)于想要模擬人類疾病的科學(xué)家，它就像是一份天賜的完美禮物。首先，是數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)。每次斑馬魚產(chǎn)卵，可以產(chǎn)下數(shù)百個(gè)后代，為科學(xué)家提供豐富的研究對(duì)象。其次，斑馬魚的生長(zhǎng)速度驚人。“一個(gè)斑馬魚胚胎一天的發(fā)育程度相當(dāng)于人類胚胎幾個(gè)月的發(fā)育。一條魚3個(gè)月就可以成年，它的最大尺寸只有約兩英寸。因此，要在實(shí)驗(yàn)室養(yǎng)育大量的斑馬魚并不費(fèi)事。最后，也許也是最重要的一點(diǎn)：年幼的斑馬魚的身體幾乎完全透明，方便科學(xué)家研究它們體內(nèi)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。英國(guó)劍橋郡桑格研究院的斑馬魚研究者凱倫·卡爾斯說(shuō)，”你可以對(duì)斑馬魚的胚胎進(jìn)行各種各樣的基因改造，幾乎立刻就可以觀察到生理變化。由于它們接近透明的身體，你可以很方便地研究這些變化。甚至無(wú)需接觸它們就能夠看到結(jié)果，對(duì)于其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物這是絕對(duì)不可能的。要看到實(shí)驗(yàn)結(jié)果通常需要?dú)⑺啦⒔馄仕鼈?。因此，斑馬魚對(duì)科學(xué)研究非常有用。“
事實(shí)上，對(duì)于現(xiàn)代生物學(xué)研究，斑馬魚是不可缺少的強(qiáng)大工具。除了透明的身體、驚人的繁殖生長(zhǎng)速度，斑馬魚的基因結(jié)構(gòu)也和人類非常相似。
科學(xué)家們已經(jīng)在斑馬魚的幫助下發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種人類基因的功能。“感謝10年前完成的人類基因組圖譜計(jì)劃，我們發(fā)現(xiàn)了構(gòu)成人類的全部約2萬(wàn)個(gè)基因的結(jié)構(gòu)。”桑格研究院的老鼠與斑馬魚遺傳學(xué)主任德里克·斯坦普說(shuō)，“但我們并不知道這些基因在人體內(nèi)所扮演的角色。這是我們當(dāng)前的任務(wù)。我們需要識(shí)別所有基因的功能，它們分別負(fù)責(zé)制造什么蛋白，它們相互之間的互動(dòng)。我們已經(jīng)揭示了部分基因的秘密，但大多數(shù)基因的功能依然是一個(gè)謎——這時(shí)斑馬魚就派上了大用場(chǎng)。”
人類70%的基因都可以在斑馬魚身上找到。更重要的是，如果分析導(dǎo)致人類疾病的基因，84%都有對(duì)應(yīng)的斑馬魚版本。通過(guò)對(duì)比人類和斑馬魚的基因組，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了幾種從前不為人知的導(dǎo)致罕見肌肉萎縮癥的基因；斑馬魚研究幫助科學(xué)家找到了參與人類胚胎發(fā)育的基因通道；正在測(cè)試中的治療皮膚癌的藥物也和斑馬魚有密切關(guān)系。謝菲爾德大學(xué)的心臟科顧問(wèn)醫(yī)生提姆·契科列舉了另一個(gè)例子。“負(fù)責(zé)制造人類心臟的基因在斑馬魚身上同樣掌管心臟的發(fā)育。”這一相似性有著重要的科學(xué)意義。
“我們有幾千種研制中的治療心臟病的藥物。有了斑馬魚，我們可以迅速地發(fā)現(xiàn)它們中哪些真正有效。我們可以關(guān)閉一些基因，然后觀察斑馬魚是如何再生血管修復(fù)損傷。如果我們能夠選擇關(guān)閉人體內(nèi)正確的基因，甚至可能幫助心臟病人的康復(fù)，延長(zhǎng)他們的壽命。”
這些項(xiàng)目幫助解釋了斑馬魚何以成為科學(xué)家們的新寵。但是研究者到底是如何從一種在3億年前和人類分享同一個(gè)祖先的動(dòng)物身上獲取有用的信息的呢？斯坦普提供了答案。這位研究者的辦公室里堆放著自行車、頭盔和一些凌亂的衣物。從窗口可以看到一個(gè)忙碌的建筑工地。那里正在修建歐洲生物信息研究所的新中心。它和斯坦普所屬的桑格研究院都位于劍橋郡基因組校區(qū)（Genome Cam pus）。自上世紀(jì)末創(chuàng)建以來(lái)，受基因技術(shù)迅猛發(fā)展的推動(dòng)，這片校區(qū)一直在不斷地?cái)U(kuò)張。
科學(xué)家們花費(fèi)了數(shù)十億英鎊，用了好幾年時(shí)間才完成第一張人類基因組圖譜。今天，同樣的工作只需要幾千英鎊，幾個(gè)小時(shí)。在桑格研究院，自動(dòng)基因測(cè)序儀每天都會(huì)產(chǎn)生上萬(wàn)億比特的數(shù)據(jù)，由占據(jù)獨(dú)立辦公樓的超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行處理。“生物信息學(xué)是科學(xué)的未來(lái)，”斯坦普說(shuō)，“它推動(dòng)了我們這里的工作，也推動(dòng)了我們對(duì)斑馬魚的研究。”
在用斑馬魚揭示人類基因的過(guò)程中，能夠分析海量數(shù)據(jù)是先決條件。但是在信息產(chǎn)生前，首先要依靠更傳統(tǒng)的基因研究方式。“首先是創(chuàng)造變異，”斯坦普說(shuō)，“我們讓雄性斑馬魚接觸化學(xué)藥劑，誘發(fā)基因變異。”基因負(fù)責(zé)指揮蛋白質(zhì)制造。因此，某個(gè)基因的變異可干擾該基因負(fù)責(zé)的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。比如，可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子體積變小，形狀改變。研究者的意圖是將特定基因變異與斑馬魚行為或外表的變化聯(lián)系起來(lái)。這一聯(lián)系可引導(dǎo)他們發(fā)現(xiàn)與該基因?qū)?yīng)的蛋白質(zhì)。
“我們的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)某個(gè)基因在未變異之前正常狀態(tài)下的功能，”桑格研究院的另一位研究者布施-紐特維奇說(shuō)，“由于斑馬魚和人類分享眾多相同基因，通過(guò)它們我們就能推斷出人類對(duì)應(yīng)基因的功能。”為此，研究者讓變異的斑馬魚和普通雌斑馬魚交配。雄魚的變異被遺傳給下一代斑馬魚。第一代小魚再互相交配，于是第二代小魚中有一部分必定有兩份相同的變異基因，分別來(lái)自父親和母親。由于有兩份拷貝，這一變異基因的作用肯定會(huì)在小魚身上體現(xiàn)出來(lái)。
“我們還對(duì)繁殖出的新一代魚進(jìn)行基因組測(cè)序，”斯坦普說(shuō)，“然后我們著重研究繁殖出的最后一代斑馬魚，特別是那些有著不同尋常特征的。比如，不久前，在經(jīng)過(guò)變異繁殖后，我們發(fā)現(xiàn)了一家子斑馬魚身體里完全沒(méi)有色素。”“通過(guò)基因組分析，我們發(fā)現(xiàn)它們的slc22a7b基因發(fā)生變異，這顯然說(shuō)明，這個(gè)基因和色素制造有關(guān)。更重要的是，人類也有對(duì)應(yīng)的基因。”
斑馬魚對(duì)醫(yī)學(xué)研究的重要價(jià)值還可以從凱倫·卡爾斯的研究中得到體現(xiàn)。她正在研究一種罕見的肌營(yíng)養(yǎng)不良癥dystroglycanopathy。這種病的癥狀最早出現(xiàn)在嬰幼兒身上，最終可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能喪失。利用斑馬魚，卡爾斯發(fā)現(xiàn)B3galnt2和G m ppB兩個(gè)基因的變異會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良。
“當(dāng)這兩個(gè)基因發(fā)生變異時(shí)，斑馬魚的胚胎會(huì)出現(xiàn)功能和結(jié)構(gòu)缺陷，類似于患有dystroglycanopathy的幼兒的癥狀，”卡爾斯說(shuō)，“有力的證據(jù)表明，B3galnt2和MmppB基因的變異導(dǎo)致了幼兒的dystroglycanopathy。找到了致病的基因，可幫助我們研究有效的治療方法。在檢驗(yàn)治療方法的過(guò)程中，斑馬魚的胚胎也可以派上大用場(chǎng)。”
哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院下屬波士頓兒童醫(yī)院的兒科教授萊納的·左恩同樣對(duì)斑馬魚研究充滿熱情。“斑馬魚是一種神奇的生物系統(tǒng)，”他說(shuō)，“它們的胚胎可吸收水中的化學(xué)物。很容易誘導(dǎo)它們的基因出現(xiàn)變異。”
在左恩領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過(guò)給斑馬魚胚胎添加不同的藥物，發(fā)現(xiàn)一種藥物Prostaglandin E2（前列腺素E2）可增加血液干細(xì)胞數(shù)量。這種細(xì)胞由骨髓制造，是各種血液細(xì)胞——包括構(gòu)成人體免疫系統(tǒng)的白細(xì)胞——的前體。這一發(fā)現(xiàn)具有重大意義。左恩說(shuō)，它可能幫助提高干細(xì)胞移植的成功率，對(duì)那些癌癥患者尤其有用。“化療會(huì)破壞人體的骨髓，在治療結(jié)束后病人必須得到補(bǔ)充。如果某位患者找不到與之相配的骨髓，醫(yī)生將用臍帶中采集的血液干細(xì)胞代替。今天，世界各地都已建立臍血銀行。輸入臍血可恢復(fù)病人的免疫系統(tǒng)。然而，臍血的干細(xì)胞含量很低。我們需要在病人免疫系統(tǒng)受損的情況下，找到方法迅速地提升血液干細(xì)胞數(shù)量。斑馬魚研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素E2或許正是解決問(wèn)題的關(guān)鍵。”這一方法得到了早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。左恩和他的團(tuán)隊(duì)從老鼠身上采集骨髓，往其中一部分骨髓中添加前列腺素E2，然后又將抽取的骨髓還給老鼠。添加了前列腺素E2的骨髓讓老鼠的造血和免疫系統(tǒng)都得以更快恢復(fù)。
現(xiàn)在這一研究已經(jīng)進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)階段。在經(jīng)過(guò)化療的白血病患者中，如果輸入的臍血經(jīng)過(guò)了前列腺素E2處理，病人的白細(xì)胞和血小板數(shù)量都可以提早幾天恢復(fù)。左恩說(shuō)，“這是非常不錯(cuò)的進(jìn)步。”
桑格研究院資金雄厚，足以研究8000個(gè)雜交變異斑馬魚種群，從中科學(xué)家希望發(fā)現(xiàn)80%-90%的人類基因功能。“迄今為止，我們完成了約3000個(gè)變異斑馬魚的基因組圖譜，在一半的蛋白質(zhì)編碼基因中發(fā)現(xiàn)變異。”斯坦普說(shuō)，“這些信息可通過(guò)多家研究中心——比如美國(guó)俄勒岡的斑馬魚國(guó)際資源中心、德國(guó)卡爾斯魯厄的歐洲斑馬魚資源中心——自由查閱。我們還將迄今創(chuàng)造的所有變異斑馬魚的冷凍精子郵寄給這些中心，用于檔案保存。世界各地的科學(xué)家們都可以要求使用這些冷凍精子來(lái)創(chuàng)造具有某種變異的斑馬魚。這些魚可以用于藥物試驗(yàn)，用于檢測(cè)到底哪種藥物治療該變異導(dǎo)致的疾病最有效。”
“通過(guò)這種方式，我們創(chuàng)造了一種強(qiáng)大的研究工具，它可以引導(dǎo)科學(xué)家逐一發(fā)現(xiàn)所有基因的功能，幫助我們創(chuàng)造新的藥物用于治療與這些基因相關(guān)的疾病。所有這一切都要?dú)w功于小小的斑馬魚。”
作者：Robin McKie
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